酵母菌是真菌吗 皮肤真菌最怕什么

作者：中南大学湘雅三医院消化科 唐丹 王芬

来源：医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）

炎症性肠病（IBD）是一种病因不明的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。目前，随着全球炎症性肠病发病率的逐年增高，肠道微生态在疾病演变中的作用引起了越来越多的关注，而肠道真菌作为肠道微生物系统的重要组成部分，其与IBD关系却并没有引起足够的重视。

1.正常肠道真菌

人类胃肠道中存在10-100万亿种共生微生物，细菌一直以绝对的优势“统治”着肠道微生态系统。真菌在肠道微生态系统中虽然数量上居于劣势，但他们的足迹遍布了整个胃肠道。肠道真菌自回肠、盲肠、近端结肠至远端结肠其数目呈现递增的趋势。肠道微生物可分为两部分：腔内微生物（主要在粪便中），黏膜相关微生物（主要定植、粘附于胃肠道黏膜上皮表面）。肠道黏膜相关真菌虽仅占肠道真菌中的小部分，但其能表达更多的生物学信号，并直接影响宿主的免疫应答，其发挥的作用不容小觑。

2.异常肠道真菌与IBD

IBD患者的肠道菌群紊乱不仅体现在细菌菌群失衡上，真菌构成紊乱也很常见，尤其当机体抵抗力低下时还可使病情恶化。

2.1 真菌组成及分布异常

在人体内，子囊菌(Ascomycetes，A)和担子菌（Basidiomycetes，B）都是肠道真菌派系中的“霸主”，他们之间存在明显的负相关性，其比值是区分IBD与正常人以及疾病的活动期与缓解期的重要指标。处于活动期的患者B/A比值升高，而缓解期两者比值与正常人相似。这提示子囊菌和担子菌可能始动炎症的发生或参与炎症反应进程。同时，有研究也表明菌群多样性的改变与疾病呈现出特异性，在UC患者中真菌多样性下降，而CD患者真菌多样性增加，提示CD患者的肠道环境似乎更利于真菌生长。但该研究提示当CD患者的病变未累及回肠组织时，真菌多样性也会下降。在严重复发性慢性结肠炎的小鼠模型中，肠道真菌可以发生移位，入侵结肠黏膜或肠外组织器官（如脾脏、肠系膜淋巴结等）。肠道炎症状态下，实验小鼠结肠组织中黏膜相关真菌增多，而腔内真菌减少。这些真菌的变化有待更进一步的实验深入探究。

2.2 细菌-真菌之间的异常网络

真菌与细菌都是肠道微生态的重要组成部分，两者相互制约，相互影响。使用抗生素处理小鼠后出现肠道主要真菌的扩增，而终止抗生素使用后情况得到改善，这提示真菌与细菌之间存在相互交联的网络，共同维护肠道的微生态平衡。基于此研究基础，一项利用ITS2/16S 生物多样性比率来评价两者之间的联系强弱的研究发现，在IBD患者中细菌与真菌之间的交联网络在不同疾病中表现不一，UC患者中细菌与真菌之间的联系加强，而CD患者中细菌与真菌之间的联系减弱，表明细菌与真菌共同作用于UC的疾病进程，而在CD的病程中两者可能各自对疾病过程发挥不同的作用。但是，近期的一项研究明确的指出白假丝酵母菌与机会性致病菌的相互作用在CD中发挥了重要作用，发现其与13种细菌之间存在正相关性，其中包括E.coli和S.marcescens（两者均为条件致病菌）。

3.真菌与肠道炎症

肠道在炎症状态下可促进真菌的增殖，而真菌亦能调节肠道的炎症反应，如白色念珠菌发挥促炎作用，而布拉氏酵母菌起抗炎效应。许多IBD相关的基因与肠道对真菌的免疫应答有关，如Card9。机体在抗真菌感染的过程中，首先是模式识别受体（如Dection-1等）识别真菌细胞壁表面的成份后，通过激活SYK酶和Card9，从而激活NF-κB和NLRP3通路，最终导致炎症因子的释放，发挥抗真菌的作用。

Dection-1是一种模式识别受体，能够识别真菌细胞壁表面的β-糖原，研究发现Dection-1与UC的严重程度相关。Iliev等通过构建Dection-1缺陷（Clec7a-/-）的小鼠模型，发现该类实验小鼠更加容易诱发结肠炎，而且其肠道中的念珠菌、毛孢子菌（都属于机会性致病真菌）所占比例增加，而非致病性酵母菌所占比例减少。通过分离该模型中的树突状细胞进行体外实验，发现其杀伤热带假丝酵母菌的能力有所减弱。这证实了Dection-1在抗真菌免疫中发挥着重要的作用。而在小鼠结肠炎模型中Dection-1缺陷并不加重肠道炎症反应。因而，Dection-1在肠道炎症中的作用仍有争议，需要进行更多的实验分析论证。

白假丝酵母菌是肠道中占主导地位的真菌，是一种机会性致病菌。多项研究显示CD患者中白假丝酵母菌数目显着增加，并且能延缓黏膜的愈合速度。临床上>50%的CD患者可检测到ASCA阳性。

白假丝酵母菌

4.治疗

目前免疫抑制剂、生物制剂在IBD患者中运用很广泛，可起到缓解患者临床症状，控制病情的作用，但同时也增加了感染的风险。近年来，粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）在难辨梭状芽孢感染性肠炎的患者中得到了成功运用，这也为IBD患者的治疗提供了一条可能的思路，并已经有专家学者正尝试将FMT运用于IBD患者的治疗过程中。通过对844名接受FMT的患者（其中CDI：76.3%，IBD13.2% ）的临床疗效进行分析，发现90.7%复发性或再发性CDI得到治愈，78.4%IBD达到临床缓解。但目前FMT的临床应用仍处于探索阶段，其疗效有待更多临床证据的支持，尚未见FMT用于IBD患者合并真菌感染的治疗。

布拉氏酵母杆菌是一种具有生态调节调节作用的生理性真菌，动物实验和临床研究均证实其有助于改善肠道微生态环境和肠道炎症，并且其对正常的肠道微生物群落不产生影响。研究发现，布拉氏酵母菌运用于克罗恩病的基础治疗中能够减少患者的排便次数，当联合使用布拉氏酵母菌和5-氨基水杨酸治疗CD患者时，其复发率为6．25％，而单用5-氨基水杨酸治疗的患者复发率却高达37．5％(P=0．04)。这也为临床应用布拉氏酵母菌治疗IBD提供了实验依据。

目前大家对于肠道真菌的研究还仅仅是冰山一角，相信在不久的将来会迎来真菌研究的热潮，揭开真菌与IBD之间神秘的面纱。

作者简介

王芬，中南大学湘雅三医院主任医师 、教授，博士生导师，消化内科副主任。北京医学奖励基金会IBD专委会委员、吴阶平医学基金会中国IBD联盟委员、中华医学会老年消化病协作组委员、中华医学会幽门螺杆菌协作组成员、海峡两岸医药交流会消化专委会青年委员、中华医学会消化内镜学会胃疾病组委员。2012年赴哈佛大学附属BIDMC生物医学中心研修一年。现为非可控炎症与肿瘤湖南省重点实验室瘤性病毒和细菌方向PI。

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