千亿美元级（连败20年后,她做出史上最值钱的药）

大财经2023-12-11 18:48:080阅

其关键转折发生在2021年，经诺和诺德申请，FDA批准了Wegovy的减重适应症。通俗地说，就是可以用来减肥。2022年，依靠这一新增疗效，2020年全球销售才35亿美元的司美格鲁肽实现了118.12亿美元的全球营收，一款药就占到了诺和诺德整体营收的47％。

1994年洛特·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）作为当时组里最年轻的研发员，刚休完产假回来，面对的“王炸局面”就是：她所在的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 研究部门几乎被裁空，上司走了、同事离开。

[2]《重磅GLP-1药物诞生记——这名女性科学家如何带来减重疗法新时代》药明康德

由于研发2年多都迟迟没有进展，诺和诺德管理层的耐心也被消耗殆尽，直接下了最后通牒：如果一年内研发不出可成药的GLP-1，1997年公司将全面停止GLP-1项目。

Wegovy对K药的超越还是未知，但在资本市场，仰仗司美格鲁肽一飞冲天的诺和诺德却早已超越了默沙东。Wegovy尚未获批减肥适应症的2020年年底，诺和诺德的市值才1700亿美元左右，默沙东同期市值为约2000亿美元，但到今天：

直到2005年，礼来的全球首款GLP-1类药物艾塞那肽上市后，成功激发了其他制药公司开发更有效、更持久的GLP-1药物的热情。

▲利拉鲁肽减重数据

大部分制药公司开始纷纷放弃继续开发GLP-1成药的想法，诺和诺德也是其中之一。再加上当时诺和诺德因厂房污染受到FDA制裁，进行了大批裁员，内外困境下，不被看好的“明星项目”GLP-1便成为裁员的“重灾区”。

对于国内久旱的医药A股来说，减肥药就像一针“兴奋剂”，近三个月减肥药板块指数涨幅超30%，减肥概念股里的常山药业、博瑞医药的涨幅更是达到300%和163%。

诺和诺德的市值已经飙升至超过4600亿美元，但默沙东却整整少了将近2000亿美元为2600亿美元左右。

在洛特半年多的劝说下，几位高管最终才改变观念，支持启动评估GLP-1药在治疗病理性肥胖方面的临床试验。2014年，诺和诺德的利拉鲁肽被美国FDA批准用于肥胖症治疗，拉开了新一代减肥药的序幕。

神仙打架小鬼遭殃，但也带动整个减肥药市场重燃激情。

[1]《新药的故事》梁贵柏

从减肥效果、安全性、市场前景到入场门槛，减肥药市场的“天花板”一点一点被捅破，GLP-1也成为了市值“暴涨密码”。伴随诺和诺德与礼来的股价翻倍上涨，全球市值最高的两家制药企业均与减肥药高度相关，或者说是减肥药成就了两大全球新药王。

面对几乎不可能完成的任务，洛特经过几个月的摸索，总结出三个可能突破的方向，包括改变GLP-1核心分子让其不易降解、通过抑制剂降低降解速度，以及给GLP-1穿一层“护身符”，让其在体内循环时不被损伤。

在司美格鲁肽的研发竞速中，国内药企有能够一争高下的，似乎只剩下了信达和礼来联合开发的双靶点激动剂玛士度肽，临床效果也显示优于司美格鲁肽，预计将在2024年底前后上市。其中和泽医药、正大天晴、通化东宝、翰宇药业的利拉鲁肽也已提出上市申请。

风浪越大鱼越贵。在司美格鲁肽掀起的全球减肥药热潮下，卷到头的GLP-1靶点研发风险已经开始显现。

今年以来，诺华叫停了处于临床开发阶段的减重项目，阿斯利康也放弃两款GLP-1药物的临床开发，就连“宇宙大药厂”辉瑞也因产品安全性问题，终止了GLP-1R小分子激动剂Lotiglipron的后续开发。强生则表示，“目前不具备进入肥胖药物领域的科学专业知识” 。

一句“你来搞清楚GLP-1”，洛特一夜之间被迫成为挑大梁的人。她愿意站出来也是因为自身没有博士学位，在业内以及公司也不被重视。当时洛特暗下决心：一定要在GLP-1项目上做出一些名堂来。

一款新药从诞生到走向“药王之路”从来都不是一帆风顺的。司美格鲁肽的成功同样如此，长达10多年只有失败再失败的漫长研发暗夜里，洛特团队稍微信念松动一点，向现实妥协一点，公司稍微短视一点，GLP-1的研发都可能半途而废，历史就可能被改写。

前三个季度，诺和诺德仅司美格鲁肽的销售额就高达142.32亿美元，同比增长86%。

从安全性到收益考虑，诺和诺德的CEO以及医药部门负责人认为，肥胖是由于个人生活方式的选择不当而造成的，比如他们暴饮暴食、不愿锻炼、缺乏自律性等等。

这条推文，迅速传遍世界，让服用Wegovy成为时尚，也让进入2023年的Wegovy更加火爆。11月2日，诺和诺德公布三季报业绩报告中，司美格鲁肽（包括注射用降糖药Ozempic、口服降糖药Rybelsus和注射用减重药Wegovy）再次成为销售额贡献的绝对主力。根据报告：

过去几十年，获批上市的肥胖症药物不少，但大多都曾因安全问题被退市，包括罗氏的西布曲明、赛诺菲的利莫那班、卫材制药的氯卡色林等。还有遭到反噬的，比如1999年，相关制药公司支付48.3亿美元的一次性赔偿金，以解决所有关于芬氟拉明和右芬氟拉明的诉讼。

这一年，在领导GLP-1项目20年后，洛特在丹麦哥本哈根大学成功通过了医学博士学位的论文答辩。

在2022年利拉鲁肽专利到期后，司美格鲁肽注射液专利在中国也将于2026年到期，四环医药、华东医药等仿制药厂商已接连对司美格鲁肽发起专利挑战。2022年9月5日，国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利（CN200680006674.6）全部无效。

但现在，它却被视为肥胖者的福音，并且因此一鸣惊人。

法语的“一周”是“semaine”，就这样，药物名“司美格鲁肽”（semaglutide）诞生了。它有标准的7天半衰期，一周一次给药，血药浓度平稳。2021年6月，第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，在2型糖尿病的适应症之上，再度获批肥胖适应症。

但新药研发九死一生，利拉鲁肽诞生过程也相当惊心动魄。在动物试验中，由于观察到注射利拉鲁肽的小白鼠患甲状腺癌的风险有增加现象，这一项目几乎夭折。此后，在进入临床人体试验时，又遇到了导致恶心副作用的挑战。

虽然如今诺和诺德和礼来已占据全球减肥药市场95%的份额，但在减肥药市场规模加速“狂飙”之下，一大批药企都在针对GLP-1这一靶点的研发跑步前进，并且把研发方向延伸至包括更为方便的口服制剂，单靶点到双/多靶点，以及进一步拓展适应症。

诺和诺德并非减肥神药的独一份，司美格鲁肽席卷全球之时，从GLP-1时代就与诺和诺德并肩挑战的美国礼来，同样大力加码着从降糖到减重的耕耘和收割。

就在11月8日，礼来的重磅减肥药物替尔泊肽获得FDA批准上市。而在此之前的礼来，已经凭借在减肥药的超级预期持续股价飙升，并于今年8月，成为史上第一家市值突破5000亿美元的医药企业。

渴望在减肥药市场分一杯羹的还有原料药市场，由于GLP-1受体激动剂合成和纯化难度较大，诺和诺德的司美格鲁肽扩产受限。目前，司美格鲁肽在国内的原料药供应商共有4家，分别是浙江湃肽生物、湖北健翔生物、江苏诺泰澳赛诺生物、苏州天马医药集团。以上四家公司均已实现原料药中美双报。

作者丨李敦敏

已经连续失败了20多年，几乎被全公司嫌弃的洛特团队，也顿时成为香饽饽，甚至被管理施压：“为什么GLP-1产品开发得如此缓慢。”5年后，2010年，利拉鲁肽才姗姗来迟，用于治疗2型糖尿病。

有预测称，司美格鲁肽2023年全年的最终销售额有望逼近200亿美元，并有望很快取代K药（抗癌药Keytruda），成为全球的新一代药王。有抗癌神药之誉的K药，由美国医药巨头默沙东研发，并于2014年获批上市，其2022年全球销售额高达209.37亿美元。

[3]《寻访胜利之药（2）》三联生活周刊

诺和诺德旗下的司美格鲁肽Wegovy。

但攻克GLP-1难成药，尤其是降解速度太快的挑战，是行业都避之不及的难题。

从降糖到减肥的成功跨界，司美格鲁肽开始剑指新一代药王，也顺势点燃了沉寂多年的减肥市场。

已对全球产业前沿跟踪反应非常迅速的中国药企，更是从新药研发到仿制再到原料药全面跟进。据统计，截至2023年上半年，国内已经申请临床及以上的GLP-1类药物一共99个，已经批准上市的创新药10个，生物类似药仅有华东医药的利拉鲁肽。

新一代GLP-1（胰高糖素样肽-1/glucagon-like peptide-1）受体激动剂司美格鲁肽Wegovy，原本是分别于2017及2019年获FDA批准注射剂（Ozempic）及口服片剂（Rybelsus）两种药型，主要用于治疗2型糖尿病的新型降糖药物。

利拉鲁肽的研发进展称不上神速。毕竟在90年代，诺和诺德最畅销的依旧是胰岛素产品，而当时GLP-1团队要从胰岛素部门挤出一些资源来困难重重。这也导致利拉鲁肽的临床研发被延误了好几年。

“打下去就会吐的药，谁肯接受？”不甘心失败的洛特想尽各种方法，最后终于发现，就像“少食多餐”，在正式用药前一周先少量给药，人体会更快习惯这种新的化合物。

而此前的临床结果已显示，涉及4500例无2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，在接受司美格鲁肽治疗后的68周内，平均体重减轻了17-18%，安全且耐受性良好。

缔造这一切的，是一款新的神药——Wegovy司美格鲁肽（诺和泰），以及它背后的"GLP-1"。

这是丹麦生物医药企业诺和诺德的最新成绩单，也是一份掀起全球产业狂潮的成绩单，甚至它还刺激了一张更大的成绩单：问鼎全球5000亿美元“药企之冠”。

若问当下全世界最具王炸效应的神药是谁？答案一定是：

功夫不负有心人。洛特团队已经找到了一款候选药物，就是后来诞生的“利拉鲁肽”，但其实一开始这款药物的稳定性并不好，最后她们为这款药物添加了一个类似“支架”的间隔，这让GLP-1的失效时间就会慢上很多。

可以说，减肥药产业链上的各个玩家都在火力全开，甚至战火都烧到了专利端。

从降糖转向减重适应症，利拉鲁肽最初其实是遭到强烈反对的。

面对礼来减肥药替尔泊肽的威胁，诺和诺德也在想方设法维持司美格鲁肽减肥药市场的强势地位。礼来替尔泊肽获批不到一个星期，2023年11月14日，诺和诺德紧急在Clinicaltrials.gov网站上注册了“升级版司美格鲁肽”CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减肥的三期临床试验，显然是要将减肥神药的头牌地位抢回来。

自1923年胰岛素诞生以来，就成为糖尿病的终极疗法，但胰岛素可能引起低血糖，甚至严重低血糖和死亡。因此，人们一直在不断寻找和探索治疗糖尿病的新药物。

火爆之中，诺和诺德还进一步火上浇油：

11月，阿斯利康以最高交易金额超过20亿美元的价格引进了一款中国药企诚益生物生产的口服GLP-1产品；勃林格殷格翰则朝着GLP-1靶点研发新的适应症，包括非酒精脂肪性肝炎和肝纤维化等。

但不幸的是虽然GLP-1具备“降糖”特性，但其注射进入体内后不到2分钟就被降解了，糖尿病人需要的是长期生效的药物，2分钟注射一次显然不现实。

综合相关专业机构预测，2030年，GLP-1在2型糖尿病和肥胖领域的市场规模，仅在美国市场就可达900亿美元，进而有望取代此前的PD-1/L1类抗癌药物成为全球新药王。

1997年，经过改进后的“利拉鲁肽”诞生，这次新药物的半衰期能够达到12个小时，达到“成药”的标准。这在GLP-1成为治疗糖尿病药物的万里长征上迈出关键一步。

9个月狂揽142亿美元销售额，市值飙升至4600亿美元，傲居欧洲上市公司之冠，吊打丹麦2022年GDP。

不但能减肥，还能减低重大不良心血管风险，让这款原本是为2型糖尿病患者设计的降糖药，稳稳坐上减肥药领域的新王位，也让其销售额继续飙升。